若論近30年人類生物醫(yī)學基礎(chǔ)研究，遺傳密碼的測量必定是最耀眼的成果之一。人類代代繁衍，靠什么實現(xiàn)遺傳?遺傳信息儲存在哪里?它們是什么樣子?

我們知道，遺傳信息儲存在DNA(脫氧核糖核酸)里，長長的DNA序列由四種堿基A、G、C、T排列組成，不同的序列段記載不同的信息。有些段落含有制造蛋白質(zhì)的信息，這些段落就是我們常說的基因。一整套人類DNA序列被稱作“人類基因組”，它不僅包含所有人類基因，還包含大量不用來編碼蛋白質(zhì)的其他有用信息。DNA在每個細胞的細胞核里組成染色體，DNA要釋放的信息先轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生mRNA(信使核糖核酸)，mRNA再翻譯制造蛋白質(zhì)進而完成各種生物學功能，這就是著名的“中心法則”。

一個人的遺傳密碼到底有多長?約30億個字符。如果一頁打上3000個遺傳密碼，用A4紙打印出來裝訂成書，厚度能達到約100米，有30多層樓那么高。20世紀90年代初，“人類基因組計劃”正式啟動，開啟人類在分子水平上認識自身遺傳密碼的新航程。2001年，人類基因組精細圖譜及其初步分析結(jié)果發(fā)布，使我們看到由四種符號組成的一維人類遺傳密碼的真實面貌。人類基因組研究促成基因檢測等一系列新技術(shù)出現(xiàn)，還帶來基因診斷、基因治療、靶向藥物等醫(yī)學新手段，生物醫(yī)學進入建立在基因組大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的精準醫(yī)學時代。

在分子水平上認識人類生命活動

“人類基因組計劃”不僅找到了各種人類基因，積累了大量基因組數(shù)據(jù)，還積累了由基因組轉(zhuǎn)錄出來的各種RNA(核糖核酸)數(shù)據(jù)，以及由mRNA翻譯產(chǎn)生的各種蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。RNA的集合稱為轉(zhuǎn)錄組，蛋白質(zhì)的集合稱為蛋白質(zhì)組，機體所有代謝產(chǎn)物組成代謝組，此外還有表觀遺傳組等。通過大數(shù)據(jù)研究這些“組”及其相互關(guān)系的工作即稱“組學大數(shù)據(jù)”研究，組學大數(shù)據(jù)的介入成為當代生物醫(yī)學發(fā)展的典型特征。

有了這些大數(shù)據(jù)，就能夠從分子水平上了解人體生長、發(fā)育、正常生理活動的本質(zhì)和基礎(chǔ)，還能夠通過對健康人和病人組學大數(shù)據(jù)的比較找到各種疾病在分子水平的病因。我們已經(jīng)知道，約有6000種以上的人類疾患是由各種基因突變引起的，比如有人估計與癌癥相關(guān)的原癌基因約有上千個。大數(shù)據(jù)的分析還帶來很多與疾病相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)，比如發(fā)現(xiàn)人類基因組中不編碼蛋白質(zhì)的序列(非編碼序列)的突變也可能導致疾病。

更多的疾病是環(huán)境(包括致病微生物)與人類基因及其產(chǎn)物相互作用的結(jié)果。在醫(yī)學領(lǐng)域，由于組學大數(shù)據(jù)的應(yīng)用，人們也開始關(guān)心其他相關(guān)數(shù)據(jù)的搜集、整理，共同形成醫(yī)學領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)。比如，記載病人基本情況的電子病歷，可穿戴設(shè)備測量的生理指標，超聲、核磁、CT等影像數(shù)據(jù)以及各種環(huán)境大數(shù)據(jù)等。當今人類面臨的人口、健康、食物、環(huán)境、資源等重大問題都同生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)密切相關(guān)，研究生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)對人類健康與可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。

為診斷治療帶來新技術(shù)新方法

當我們知道了人類全部基因在染色體上的位置、它們的序列特征及其表達規(guī)律和產(chǎn)物特征，就可以有效判定各種疾患的分子機制，進而發(fā)展合適的診斷和治療手段。生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)研究為生物醫(yī)學發(fā)展提供前所未有的機遇，為疾病診斷與治療帶來許多新技術(shù)、新方法，如基因診斷、基因治療、靶向藥物等。

基因診斷。伴隨基因組大數(shù)據(jù)的收集、分析，人們發(fā)現(xiàn)很多疾病包括腫瘤是基因突變造成的，研究人員把遺傳密碼的變化記錄下來并保存到數(shù)據(jù)庫中，然后通過測序或基因芯片檢查病人基因是否發(fā)生了這種變化，以幫助疾病確診，這就是基因診斷。不同人得了同一種疾病，基因檢測可能會發(fā)現(xiàn)他們基因突變的位點完全不同，因此對同種藥物的反應(yīng)也不同，必須因人而異地制定醫(yī)療方案，這種個性化治療更加精準。

基因治療。即將正常外源基因通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)插入病人的適當受體細胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物得以糾正或補償因基因變異或基因表達異常引起的疾病。目前，基因治療的對象已經(jīng)由單基因遺傳病逐步拓展到惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病。

靶向藥物。當我們知道哪些基因序列變化會導致疾病，就可以通過測量局部基因序列來鑒定導致疾病的基因。比如，特定基因的突變可引起癌癥，這些突變了的基因就是腫瘤治療的目標，也就是“靶向”，針對這些靶向設(shè)計的藥物就是靶向藥物，靶向藥物的治療目標是具體的、精確的。比如，赫賽汀就是以特定基因為靶向設(shè)計的乳腺癌治療藥物。

人類有望進入精準醫(yī)學時代

基因組研究不斷深入和基于大數(shù)據(jù)的新方法、新技術(shù)投入應(yīng)用，將使醫(yī)療更加精準有效，人類有望進入精準醫(yī)學時代。

精準醫(yī)學是組學大數(shù)據(jù)與醫(yī)學的結(jié)合。精準醫(yī)學在使疾病診斷更加準確、治療更加有效的同時，還能為醫(yī)療體系帶來更加重要、更為本質(zhì)的變化。尤其是，幫助人們在沒有發(fā)病的情況下根據(jù)基因組序列的變化預測疾病發(fā)生的潛在風險，從而能對任何個人在其成長任何時期進行健康評估、預測，并制定相應(yīng)干預方案，進而做到健康保障。所以，精準醫(yī)學的長遠意義是使醫(yī)療關(guān)口前移：從診斷治療到健康保障。當前的醫(yī)療體系以病人為主體，以疾病診斷治療為目的。將來的醫(yī)療體系則是面對所有社會成員，對社會成員整個生命周期進行監(jiān)測，從而實現(xiàn)以健康評估、健康預測和健康干預為目標的健康保障。

實現(xiàn)精準是目標，我們現(xiàn)在離這一目標還有很大距離，存在多方面巨大挑戰(zhàn)。比如人類基因組解譯的挑戰(zhàn)。人類基因組上編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域，也就是基因，只占一小部分，不超過整個基因組的3%，其余97%左右的DNA序列統(tǒng)稱為非編碼DNA。近年來大量研究表明，占人類基因組97%的非編碼序列具有重要的生物學功能，且與人類疾病直接相關(guān)。迄今為止，我們對這些非編碼序列以及相關(guān)的非編碼基因和非編碼RNA的功能只有很少了解。在這種情況下，實現(xiàn)精準是困難的。

再比如大數(shù)據(jù)挖掘的挑戰(zhàn)。生物醫(yī)學相關(guān)的大數(shù)據(jù)不僅數(shù)量大，而且是多尺度、異質(zhì)化、高度復雜的。這些數(shù)據(jù)小到分子、細胞，大到器官、整體，尺度相差甚遠;這些數(shù)據(jù)有的是數(shù)字、符號，如基因組數(shù)據(jù);有的是波形，如心電、腦電;有的是圖像，如超聲、核磁、CT。同時，生命活動和疾病發(fā)生是動態(tài)的，往往不是由一個基因決定，可能有多個基因參與。因此，大數(shù)據(jù)解析還必然涉及復雜網(wǎng)絡(luò)。面對如此復雜的數(shù)據(jù)挖掘，人工智能技術(shù)將成為從海量、復雜的生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)中獲取生命活動知識的有效工具。

基因組大數(shù)據(jù)發(fā)展路上的各種挑戰(zhàn)，其實也為科學技術(shù)原始創(chuàng)新提供巨大機遇。現(xiàn)在作為臨床分子標記的只是占人類基因組約3%的編碼序列，如果把97%的非編碼序列中與疾病相關(guān)的分子標記都挖掘出來，將會增加無數(shù)新的分子標記和藥物設(shè)計的靶標。

精準醫(yī)學是我們向往的目標，實現(xiàn)它還有很長的路要走。人類通過不斷努力，遺傳密碼逐步破譯，人類醫(yī)學必將更加精準。期待這一天早日到來。

(作者為中國科學院生物物理所研究員、中國科學院院士)

關(guān)鍵詞： 基因組大數(shù)據(jù) 精準醫(yī)學