極目新聞記者 晏雯

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通訊員 鄒亞琴

抑郁癥是全球性重大公共衛生問題，具有復雜的神經生物學特征，其發病機制還不明確。女性抑郁癥的發生與血清雌激素水平的改變有關。既往研究表明女性抑郁癥患者雌二醇水平更低，但雌二醇降低的原因尚不清楚。

3月17日，國際代謝領域頂尖雜志Cell Metabolism（IF=31.373）在線發表武漢大學人民醫院李艷、王高華及劉忠純團隊研究論文，闡明了腸道中的3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）在女性抑郁癥發病機制中的潛在作用。該項研究成果為臨床女性抑郁癥的預防和診療，提供了理論依據和新的潛在治療靶點。

論文截圖

該研究論文題為“Gut-microbiome-expressed 3β-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females”。武漢大學人民醫院檢驗科李迪博士、孫婷碩士、童永清教授、樂娟碩士和姚錢碩士為論文共同第一作者。檢驗科李艷教授、精神科王高華教授和精神科劉忠純教授為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金和武漢大學醫學科學推進計劃項目的資助支持。

據估算，全球大約有3億多人患有抑郁癥。世衛組織的統計報告顯示，抑郁癥發病率顯現了明顯的性別特點和年齡特點，即女性高于男性，老年人高于年輕人。

前期的研究發現，女性抑郁癥發病率大約是男性的兩倍，這種性別差異與雌二醇水平的變化有關。雌二醇對于維持健康的情緒很重要，在嚙齒動物實驗中發現，低血清雌二醇水平可誘導抑郁樣行為。一些研究觀察到，絕經前女性抑郁癥患者的雌二醇水平下降。然而這種下降的原因仍然沒有完全了解。

在人類和動物中，雌激素主要在卵巢中合成。雌激素來源于膽固醇和孕烯醇酮，并轉化為雄烯二酮和睪酮，它們是雌二醇的直接前體。雌二醇經肝臟代謝后，通過膽道排泄到腸道，部分被重新吸收回血液。腸道微生物可以通過改變其活性與非活性形式的比例，來增加血清類固醇激素水平。

盡管有證據表明腸道菌可能參與了抑郁癥的發病，但其具體機制還不明確。既往研究表明，抑郁癥患者的腸道菌群發生了改變，變形桿菌和放線菌增加，而這兩種菌具有類固醇降解能力的細菌。而雌二醇是一種類固醇激素，它的降低與女性抑郁癥的發生密切相關。那么抑郁癥患者腸道菌群的雌二醇代謝能力是否異常？這種異常是否導致了抑郁癥的發生發展？為了探究這些問題，本文研究團隊利用體外降解實驗，來證明女性抑郁癥患者的糞便菌群對雌二醇的降解能力。

腸道菌表達3β-HSD導致抑郁樣行為的機制

為了進一步探究女性抑郁癥患者腸道菌群的降解能力，研究團隊以雌二醇為唯一碳源、從女性抑郁癥患者的糞便菌群中分離出了一株細菌Klebsiella aerogenes。體外實驗表明該菌具有雌二醇降解能力。將K. aerogenes灌胃給小鼠后，小鼠血清雌二醇降低并出現了抑郁樣行為；而用抗生素去除小鼠腸道中的K. aerogenes后，血清雌二醇水平恢復，抑郁樣行為得到改善。

K. aerogenes能降解雌二醇并使雌鼠出現抑郁樣行為

K. aerogenes到底是如何通過降低血清睪酮導致抑郁樣行為的呢？為了揭示這個問題，研究人員利用全基因組測序技術得到了K. aerogenes的全基因組。通過對全基因組分析，找到了可能的雌二醇降解酶3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）的序列。研究人員通過異源表達實驗，構建出了能夠表達3β-HSD的重組大腸桿菌，該大腸桿菌在體外具有雌二醇降解能力，并且能通過灌胃使小鼠血清雌二醇降低并出現抑郁樣行為。最后，研究人員發現女性抑郁癥患者糞便菌群中3β-HSD序列的豐度，高于健康對照組。

這項研究工作通過分離雌二醇降解菌，發現了腸道菌表達的3β-HSD能導致宿主血清雌二醇降低和抑郁樣行為，闡明了腸道中的3β-HSD酶在女性抑郁癥發病機制中的潛在作用，為臨床女性抑郁癥的預防和診療提供了理論依據和新的潛在治療靶點。

《Cell Metabolism》是國際頂尖學術期刊《Cell》的子刊，屬于生物行業、內分泌學與代謝子行業的頂級雜志，發表代謝生物學領域從分子生物學到轉化醫學所有的最新研究成果。2022年影響因子為31.373。

（圖片由武漢大學人民醫院提供）

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